減重領(lǐng)域作為全球創(chuàng)新藥（886015）研發(fā)的核心賽道，持續(xù)吸引行業(yè)前沿力量布局。近日，同源康醫(yī)藥(02410)宣布正式提名其自主研發(fā)的下一代口服小分子GLP-1R激動劑TY-3002為臨床前候選化合物(PCC)。TY-3002為同源康醫(yī)藥研發(fā)團隊基于對GLP-1受體–配體結(jié)合機制及結(jié)構(gòu)的深度洞察，自主研發(fā)的具備“同類最佳”(Best-in-Class)潛力的突破性新分子，其不僅在減重療效上較現(xiàn)有第一代口服小分子展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢，更在減重質(zhì)量維度上提升明顯，有望成為重新定義口服GLP-1療法的新標(biāo)桿。
創(chuàng)新結(jié)構(gòu)設(shè)計：全新錨定位點的發(fā)現(xiàn)與溶解度調(diào)控開關(guān)的引入
長期以來，研發(fā)口服小分子GLP-1R激動劑受制于復(fù)雜的空間結(jié)構(gòu)匹配與極低的分子溶解度。同源康醫(yī)藥的研發(fā)團隊?wèi){借對GLP-1R小分子結(jié)合及作用機制的深度研究，結(jié)合CADD與AI技術(shù)優(yōu)勢，成功實現(xiàn)了兩大核心結(jié)構(gòu)創(chuàng)新：
突破性的“雙氫鍵帽”(Dual H-Bond Cap)產(chǎn)生：同源康醫(yī)藥跳出現(xiàn)有對GLP-1R小分子的結(jié)合區(qū)域認知，發(fā)現(xiàn)了一個額外的新結(jié)構(gòu)錨點并成功設(shè)計了一個抓手，形成了獨特的“雙氫鍵帽”結(jié)構(gòu)。該“帽”狀結(jié)構(gòu)能夠精準(zhǔn)觸達Orforglipron未能完全覆蓋的額外關(guān)鍵受體位點。通過形成新增的氫鍵網(wǎng)絡(luò)，TY-3002有效穩(wěn)固了受體的胞外域(ECD)與跨膜域(TMD)界面。這種額外的結(jié)構(gòu)錨定(Structural anchoring)可能通過加強下游G蛋白的信號傳導(dǎo)，為其優(yōu)越的體內(nèi)療效奠定了底層基礎(chǔ)。
攻克溶解度瓶頸的“開關(guān)”(Switch)引入：針對現(xiàn)有GLP-1R小分子極難溶于水的業(yè)界難題，研發(fā)團隊在分子核心骨架上引入了專有開關(guān)。這一“開關(guān)”讓TY-3002極大的增強動力學(xué)溶解度這不僅提高了生物利用度，還使其在不同動物物種和劑量下均能實現(xiàn)成比例的口服吸收，更好地支持未來的復(fù)方制劑和聯(lián)合用藥策略。
減重效果突出：打造高質(zhì)量減重方案
結(jié)構(gòu)上的優(yōu)勢最終在動物模型中轉(zhuǎn)化為了令人驚喜的療效數(shù)據(jù)。在反映臨床潛力的hGLP-1R飲食誘導(dǎo)肥胖(DIO)小鼠頭對頭(H2H)試驗中(1.0mg/kg，口服，每日一次，持續(xù)21天)，TY-3002展現(xiàn)出了優(yōu)越的減重效果。
治療21天后，TY-3002組小鼠的體重極顯著地下降了-31.51%，而同等劑量的Orforglipron組降幅為-22.82%。在扣除Vehicle對照組自然減重的-6.93%之后，TY-3002的凈減重療效(-24.58%)比Orforglipron(-15.89%)凈效提升超出了54.6%。
直擊核心痛點：高燃脂與相對保肌肉并重
當(dāng)前減重賽道普遍面臨“減重同時掉肌肉(瘦體重)”的核心挑戰(zhàn)，易導(dǎo)致基礎(chǔ)代謝下降、體重易反彈。TY-3002在實現(xiàn)更大幅度減重的同時，展現(xiàn)出優(yōu)異的體成分(Body Composition)調(diào)控效果。
TY-3002不僅更顯著地減少了脂肪組織(脂肪占比降至21.4%)，還起到了相對“保肌肉”的效果，其瘦體重(Lean mass)占比高達61.6%)。這意味著TY-3002有望為患者提供更高質(zhì)量、不易反彈的體重管理方案。
成藥性和知識產(chǎn)權(quán)
強效并不以犧牲安全性為代價。在與Orforglipron頭對頭持續(xù)給藥的hGLP-1R DIO小鼠模型試驗中，TY-3002在不同劑量組均耐受性良好，未觀察到肝臟重量異常，其與治療相關(guān)的AST和ALT肝酶水平還出現(xiàn)輕微下降，證明了其對肝臟的安全性。整體而言，TY-3002的胃腸道耐受性及ADME毒理特征均與第一代藥物相當(dāng)，迄今未見任何“紅燈”信號。
創(chuàng)新的設(shè)計帶來更強的自主知識產(chǎn)權(quán)(IP)壁壘和清晰的自由實施(FTO)權(quán)，同源康醫(yī)藥已將TY-3002列為極具戰(zhàn)略意義的管線，目前正全力推進該項目。新一代GLP-1R小分子TY-3002的提名，充分彰顯了同源康醫(yī)藥領(lǐng)先的分子設(shè)計能力，也為全球下一代口服減重藥物領(lǐng)域開啟了新的競爭格局。
